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環(huán)球觀熱點:新研發(fā)的RNA工具可以照亮大腦電路甚至編輯特定的細胞

時間:2022-10-06 05:24:06 來源: cnBeta.COM


由神經(jīng)生物學(xué)家Z. Josh Huang博士和博士后研究員Yongjun Qian博士領(lǐng)導(dǎo)的團隊使用一種基于RNA的探針,證明了他們可以將熒光標(biāo)簽引入細胞,以標(biāo)記特定類型的腦組織;一個光敏的開關(guān),以沉默或激活他們選擇的神經(jīng)元;甚至一個自毀酶,以精確清除一些細胞而不是其他。這項工作將于今天(2022年10月5日)發(fā)表在《自然》雜志上。


(相關(guān)資料圖)

他們的選擇性細胞監(jiān)測和控制系統(tǒng)依賴于ADAR酶,這種酶在每個動物的細胞中都有。雖然這些處于CellREADR(通過內(nèi)源性ADAR的RNA傳感進行細胞訪問)的早期階段,但可能的應(yīng)用似乎是無止境的,Huang說,它在整個動物界發(fā)揮作用的潛力也是如此。

Huang說:"我們很興奮,因為這提供了一個簡化的、可擴展的和可普及的技術(shù),以監(jiān)測和操縱任何動物的所有細胞類型。我們實際上可以修改特定類型的細胞功能來管理疾病,而不考慮其最初的遺傳傾向。這在目前的治療方法或藥物中是不可能的。"

CellREADR是一串可定制的RNA,由三個主要部分組成:一個傳感器,一個停止信號,和一套藍圖。

首先,研究小組決定他們要研究的具體細胞類型,并確定由該細胞類型獨特產(chǎn)生的目標(biāo)RNA。該工具顯著的組織特異性依賴于這樣一個事實,即每種細胞類型都會產(chǎn)生其他細胞類型所沒有的標(biāo)志性RNA。

然后設(shè)計一個傳感器序列作為目標(biāo)RNA的互補鏈。就像DNA上的梯子是由互補分子組成的,它們本身就相互吸引,RNA也有同樣的表現(xiàn)類似磁性的特性,如果它有匹配的分子,就能與另一塊RNA連接。

在一個傳感器進入細胞并找到其目標(biāo)RNA序列后,兩片RNA會粘在一起,形成一片雙鏈RNA。這種新的RNA混雜物觸發(fā)了ADAR酶來檢查新的創(chuàng)造物,然后改變其代碼的一個核苷酸。

ADAR酶是一種細胞防御機制,旨在當(dāng)雙鏈RNA發(fā)生時對其進行編輯,并被認為存在于所有動物細胞中。

了解到這一點后,Qian利用ADAR在雙鏈RNA中編輯的相同特定核苷酸設(shè)計了CellREADR的停止標(biāo)志。只有當(dāng)CellREADR的傳感器與它的目標(biāo)RNA序列對接時,阻止蛋白質(zhì)藍圖被構(gòu)建的停止標(biāo)志才會被移除,這使得它對特定的細胞類型具有高度的特異性。

一旦ADAR移除停止標(biāo)志,藍圖就可以被細胞機器讀取,在目標(biāo)細胞內(nèi)構(gòu)建新的蛋白質(zhì)。

在他們的論文中,Huang和他的團隊讓CellREADR經(jīng)歷了它自己的磨練。"我記得兩年前,當(dāng)Yongjun建立了CellREADR的第一個迭代并在小鼠大腦中進行測試時,"Huang說。"令我驚訝的是,他第一次嘗試就取得了驚人的效果。"

該團隊的精心策劃和設(shè)計得到了回報,因為他們隨后能夠證明CellREADR準確地標(biāo)記了活體小鼠的特定腦細胞群,以及有效地添加了活動監(jiān)視器和控制開關(guān)的指示。它在大鼠和從癲癇手術(shù)中收集的人類腦組織中也運作良好。

"有了CellREADR,我們可以挑選人群進行研究,并真正開始研究人腦中存在的全部細胞類型,"共同作者Derek Southwell博士說,他是一名神經(jīng)外科醫(yī)生和杜克大學(xué)神經(jīng)外科部門的助理教授。

Southwell希望CellREADR將提高他和其他人對人類大腦電路和其中細胞的布線圖的理解,并在這樣做的過程中,幫助推進神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法,例如他正在試驗的一種治療耐藥性癲癇的有希望的新方法。

Huang和Qian對CellREADR作為"可編程RNA藥物"可能治愈疾病的潛力特別有信心和希望,因為這正是吸引他們倆從事科學(xué)工作的初衷。他們已經(jīng)為該技術(shù)申請了專利。

"當(dāng)我在本科時主修藥理學(xué)時,我非常天真,"Qian說。"我以為可以做很多事情,比如治愈癌癥,但實際上這非常困難。然而,現(xiàn)在我想,是的,也許我們可以做到。"


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