這些挑戰(zhàn)教條的發(fā)現(xiàn)顯示，組蛋白去乙酰化酶I(HDAC I)水平的下降是控制DNA如何在細(xì)胞核內(nèi)包裝的酶之一，這跟折疊錯(cuò)誤的β-淀粉樣蛋白和tau蛋白的負(fù)面影響及阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知能力下降有關(guān)。這些結(jié)果在兩個(gè)獨(dú)立的阿爾茨海默病活體患者隊(duì)列及死后腦組織上得到了驗(yàn)證。

重要的是，新發(fā)現(xiàn)意味著使用HDAC抑制劑--減少HDAC水平的藥物，目前正在對(duì)輕度阿爾茨海默病進(jìn)行臨床試驗(yàn)--可能會(huì)對(duì)患者造成傷害而不是受益。

這項(xiàng)研究的論文第一作者Tharick Pascoal醫(yī)學(xué)博士說道：“約三分之一有腦淀粉樣病變的老人不會(huì)發(fā)展成阿爾茨海默病。現(xiàn)在我們有證據(jù)表明另一個(gè)決定疾病是否會(huì)進(jìn)一步發(fā)展的因素，它跟大腦環(huán)境如何影響我們基因的表達(dá)有關(guān)。”據(jù)悉，Pascoal還是皮特大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和神經(jīng)學(xué)的助理教授。

【資料圖】

阿爾茨海默病是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，通常影響的對(duì)象是老年人，但這種疾病在癥狀出現(xiàn)前幾十年就開始了。有4400萬人患有阿爾茨海默病或相關(guān)的癡呆癥。阿爾茨海默病患者隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)認(rèn)知障礙，包括記憶力下降和思考及說話困難，這是由于錯(cuò)誤折疊的β-淀粉樣蛋白和糾纏的tau蛋白鏈形成斑塊進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡和腦組織損傷造成。

然而淀粉樣蛋白和tau蛋白紊亂只是復(fù)雜畫面中的一個(gè)部分。在過去的幾十年時(shí)間里，研究人員已經(jīng)開始關(guān)注其他過程-神經(jīng)炎癥和腦細(xì)胞化學(xué)環(huán)境的變化及這些過程如何影響病情的發(fā)展。

其中一個(gè)過程被稱為表觀遺傳組蛋白修飾。細(xì)胞可以通過修改DNA在細(xì)胞核內(nèi)的折疊方式來調(diào)整遺傳信息轉(zhuǎn)化為新蛋白質(zhì)模板的效率--無論它是緊緊包裹在稱為組蛋白的蛋白質(zhì)桶上還是掛在較松散的線上。這使細(xì)胞能迅速和可逆地修改我們的基因運(yùn)作方式并對(duì)環(huán)境的變化作出反應(yīng)而去不改變DNA序列本身。

在長(zhǎng)期尋求開發(fā)安全、有效的療法以避免認(rèn)知能力下降和扭轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的過程中，一種驅(qū)動(dòng)表觀遺傳修飾的亞型酶-HDACs-成為新的阿爾茨海默病療法的前景目標(biāo)。

HDACs通過進(jìn)行一種化學(xué)反應(yīng)以鼓勵(lì)將DNA分子更緊密地包裝成凝聚的束并限制新蛋白質(zhì)的生物合成以應(yīng)對(duì)環(huán)境線索。

早期對(duì)死后大腦樣本的研究報(bào)告稱，隨著疾病的發(fā)展，阿爾茨海默病患者大腦中的HDACs水平會(huì)增加。高水平的HDACs被認(rèn)為限制了大腦產(chǎn)生新的功能性蛋白質(zhì)的能力，這些蛋白質(zhì)構(gòu)成了關(guān)鍵的細(xì)胞成分，因此導(dǎo)致了記憶喪失和認(rèn)知能力下降。

然而這篇新論文挑戰(zhàn)了現(xiàn)狀并為已經(jīng)混亂的局面增加了另一塊。HDAC I的喪失可能跟β-淀粉樣蛋白和tau病癥的出現(xiàn)有機(jī)理上的聯(lián)系--正如Pascoal及其同事在上一篇論文中所顯示的那樣，這些病癥跟腦組織炎癥交織在一起并推動(dòng)阿爾茨海默病的發(fā)展--而且在伴隨該疾病的認(rèn)知變化之前。

為了確保研究結(jié)果代表了不同患者群體的真實(shí)情況，研究人員在加拿大麥吉爾大學(xué)和馬薩諸塞州綜合醫(yī)院進(jìn)行了兩項(xiàng)平行但完全獨(dú)立的研究，他們總共招募了94名參與者。這兩個(gè)地方在整個(gè)研究期間沒有交流且在不知道另一組研究結(jié)果的情況下提交了他們的結(jié)果。

研究人員使用一種名為(11C)Martinostat的選擇性分子示蹤劑顯示，跟非阿爾茨海默病對(duì)照組相比，阿爾茨海默病患者大腦中的HDAC I水平大大降低，尤其是在埋藏在大腦核心深處的區(qū)域--海馬體和中線--及大腦的顳葉皮質(zhì)。

分析顯示，在最容易受到阿爾茨海默病相關(guān)退行性變化影響的大腦區(qū)域，HDAC I的減少跟較高的β-淀粉樣蛋白和tau負(fù)擔(dān)相對(duì)應(yīng)。另外它還預(yù)測(cè)了兩年內(nèi)進(jìn)行性的神經(jīng)變性和認(rèn)知能力下降。

雖然研究人員相信，管理臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)格程序確保了病人安全的最高標(biāo)準(zhǔn)，但他們警告稱，測(cè)試HDAC抑制劑的努力可能是錯(cuò)誤的。他們指出，相反，該領(lǐng)域需要進(jìn)一步探索HDAC激活和疾病進(jìn)展之間的關(guān)系并確定在總共18種HDAC中哪一類在阿爾茨海默病相關(guān)的大腦病理中起著關(guān)鍵作用。

不過，科學(xué)家們還是非常樂觀。

“好消息是，從本質(zhì)上講，表觀遺傳過程是可以改變的。未來的治療方法有很大的希望，另外將抗淀粉樣蛋白療法跟能挽救HDACs損失的藥物結(jié)合起來有著很大的希望，”Pascocal說道。