4月13日，《自然》雜志刊發(fā)干細胞領域重大突破——運用化學小分子實現(xiàn)細胞命運的重編程，即將人成體細胞轉變?yōu)楦杉毎?/p>

該成果由北京大學生命科學學院、北大—清華生命聯(lián)合中心鄧宏魁研究團隊完成，只需在人皮膚細胞的培養(yǎng)液中滴上幾種化學小分子制劑，一個月后皮膚細胞就能轉變?yōu)槎酀撃芨杉毎哂兄匦掳l(fā)育成所有已知的人體細胞類型的能力。

2012年諾貝爾生理和醫(yī)學獎頒給了“體細胞重編程技術”，當時用于重編程的轉錄因子是一種基因物質，其重編程效率較低且有致癌風險，而且該技術缺少可控性，成為通往臨床的阻礙。

為了讓干細胞誘導更安全、更有效率，北京大學干細胞研究中心主任鄧宏魁團隊十幾年來持續(xù)開展小分子的尋找工作，通過化學小分子將已經分化的人體細胞逆向轉變?yōu)楦杉毎?/p>

把不可能變成可能，成功誘導分四步

多潛能干細胞，是可以從早期胚胎里面獲得的一種干細胞，它具有無限發(fā)育的潛能。在生物技術用于干細胞誘導之前，從胎盤、臍帶中獲得干細胞是較為原始的方法，且獲得的干細胞發(fā)育能力有限。

人們希望隨時獲得干細胞，必須掌握適宜的制備技術，讓已經分化的人類成體細胞“走回頭路”回轉為干細胞。

“人類成體細胞的特性和穩(wěn)態(tài)調控非常復雜，遠超過其他試驗用物種。”鄧宏魁表示，它不太響應化學小分子外源的刺激。

猶如面對一位武裝到牙齒的將軍，想讓他放下武器、卸下盔甲，單純的小孩子幾乎是做不到的。

因此，業(yè)內也普遍認為：人類成體細胞的表觀遺傳限制是極其嚴格的，通過化學重編程激發(fā)人類成體細胞獲得多潛能性幾乎無可能。

把不可能變成可能，研究團隊必須從原創(chuàng)思路出發(fā)。

“我們受到低等動物再生過程的啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)蠑螈等低等動物在受到外界損傷后實現(xiàn)肢體再生，中間多了一步可塑的中間狀態(tài)。”鄧宏魁告訴科技日報記者，“這啟發(fā)我們干細胞的形成可能不是一步到位，而是分步進行的。”

研發(fā)團隊轉變思路，開始中間態(tài)的研究，創(chuàng)造出一種特定的“可塑性中間態(tài)”，作為細胞逆分化的“跳板”。

沿著這一思路，研究團隊進行了大量化學小分子的篩選和組合，最終發(fā)現(xiàn)高度分化的人成體細胞在特定的化學小分子組合的作用下，同樣可以發(fā)生類似低等動物組織再生中的去細胞分化現(xiàn)象，獲得具有一定可塑性的中間狀態(tài)。

“我們嘗試了20多種不同的策略，也進行了上百萬種化學小分子組合的篩選。”鄧宏魁回憶，找到6個小分子的組合，完成將人的成體細胞重編成為可塑性強的中間態(tài)細胞這一半的轉變，就花了整整6年的時間。

論文中的示意圖顯示，從成纖維細胞經兩步變化轉變?yōu)?ldquo;塑性中間態(tài)”細胞，隨后干細胞開始次第萌發(fā)，最終成果實現(xiàn)人多潛能干細胞的化學小分子誘導。

小分子誘導，更簡單而且高可控

“有了這項技術，可控、高效地制備人體干細胞就像吃一片阿司匹林一樣。”美國薩爾克研究所教授胡安·巴爾蒙蒂用貼切的比喻表明了小分子誘導的極大優(yōu)勢，“沒有涉及基因的變化，而是用化學小分子實現(xiàn)，這將大大加快干細胞用于重大疾病的治療，大大加快其進入臨床應用的進程。”

與傳統(tǒng)的技術體系相比，化學小分子誘導干細胞更加安全和簡單、易于標準化、易于調控，而這些都是原有誘導技術難以進入臨床應用無法克服的限制。

在安全性方面，之前在小鼠試驗已經證明，化學誘導干細胞攜帶的遺傳突變顯著少于傳統(tǒng)方法誘導的干細胞，而且產生的嵌合體小鼠在長達6個月的觀察期內不產生腫瘤、全部健康存活。同時，制備干細胞分化出來的胰島細胞移植入小鼠和非人靈長類動物模型體內，經過長期觀察未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

此外，在個體化制備、細胞標準化制備方面，化學小分子誘導均有優(yōu)勢，且操作簡單，時空調控性強，作用可逆，合成儲存方便，易于標準化生產。

據介紹，團隊用化學誘導干細胞已進一步培養(yǎng)出人體胰島細胞，并在非人靈長類動物上實驗成功，未來可用于治療糖尿病。