“我們團隊經系統性研究發現，結直腸癌的發生和發展不僅受遺傳和表觀遺傳調控，而且與腫瘤微環境特別是腫瘤免疫微環境密切相關。”3月3日，江蘇省有突出貢獻中青年專家、江南大學附屬醫院腫瘤研究所黃朝暉教授在接受科技日報記者采訪時說，他們與復旦大學附屬腫瘤醫院黃勝林課題組聯合開展科研項目，揭示了結直腸癌細胞利用巨噬細胞逃避免疫監視的具體機制，相關研究成果日前已在國際著名期刊AdvancedScience上發表。

黃朝暉介紹，目前，結直腸癌仍然是嚴重危害全球公共健康的難題，其發病率和死亡率均位居癌癥前三。近年來，雖有研究發現，結直腸癌的發生發展與腫瘤免疫逃逸密切相關，但相關具體機制尚未徹底闡明。

從臨床來看，腫瘤細胞往往通過營造獨特的腫瘤微環境來逃避免疫。在腫瘤微環境中，巨噬細胞是最豐富的免疫細胞之一，而且能隨腫瘤微環境的變化而改變。其中，M2表型的巨噬細胞能抑制局部免疫，促進腫瘤免疫逃逸和進展。

在過去10年中，免疫治療中的明星PD-1/PD-L1抑制劑因其在治療血液腫瘤及部分惡性實體瘤(如黑色素瘤和非小細胞肺癌)方面的良好療效而備受關注。

抗PD-1/PD-L1療法也被批準用于治療具有DNA錯配修復缺陷(dMMR)/MSI-H分子特征的結直腸癌患者。然而，臨床上僅有約15%的結直腸癌患者為dMMR/MSI-H型，大多數結直腸癌患者不能從抗PD-1/PD-L1治療中獲益。

因此，研究結直腸癌與免疫系統的相互作用，進而調節腫瘤微環境中的免疫細胞，有可能為結直腸癌的免疫治療提供一種有效的策略。

記者了解到，黃朝暉教授課題組針對腸癌細胞利用巨噬細胞免疫逃逸的不明機制，從腸癌的臨床病理特點出發，從腫瘤微環境的角度入手，通過絲絲入扣的實驗，層層深入地系統揭示了腸癌細胞的免疫逃逸新機制。

該團隊研究人員首先分析了腸癌臨床樣本，發現越靠近癌癥組織中心，M2樣巨噬細胞的密度越高，并進一步設計實驗證明了巨噬細胞在浸潤腸癌組織的過程中發生了表型轉變，M2樣巨噬細胞比例逐步升高，PD-L1表達水平上調。

用黃朝暉的話來說，“我們觀察到PD-L1在結直腸癌腫瘤上皮細胞中表達非常低，但在腫瘤相關巨噬細胞中表達卻很豐富。通過單細胞測序數據等探索了巨噬細胞的分化軌跡，最后結合臨床樣本驗證，首次提出了結直腸癌組織中存在特定的PD-L1+CD206+巨噬細胞亞群。”

黃朝暉還介紹，PD-L1+CD206+巨噬細胞亞群，是在巨噬細胞浸潤過程中由腫瘤細胞誘導的，與不良預后相關。機制研究表明，結直腸癌細胞可分泌小細胞外小囊泡(sEV)進入巨噬細胞，誘導其發生M2樣極化和表達PD-L1，導致腫瘤微環境中PD-L1+CD206+巨噬細胞豐度增加和T細胞活性降低。

而sEV來源的miR-21-5p和miR-200a是介導結直腸癌對巨噬細胞的調節作用的關鍵信號分子。結直腸癌來源的sEVmiR-21-5p和miR-200a通過調節PTEN/AKT和SCOS1/STAT1通路，協同誘導巨噬細胞M2樣極化和PD-L1表達，進而促進巨噬細胞介導的CD8+T淋巴細胞抑制，從而促進免疫逃逸和結直腸癌進展。

相關專家認為，這項研究揭示了結直腸癌細胞腫瘤微環境，通過分泌多種sEV微小RNA調控巨噬細胞幫助腫瘤細胞實現免疫逃逸;阻斷腫瘤相關巨噬細胞中的PD-L1信號，為結直腸癌免疫治療提供了新的策略，也可能是提高結直腸癌中抗PD-1/PD-L1治療療效的新方法。(科技日報記者 過國忠 通訊員 趙雪倩 張青)