“我們團(tuán)隊經(jīng)系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展不僅受遺傳和表觀遺傳調(diào)控，而且與腫瘤微環(huán)境特別是腫瘤免疫微環(huán)境密切相關(guān)。”3月3日，江蘇省有突出貢獻(xiàn)中青年專家、江南大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤研究所黃朝暉教授在接受科技日報記者采訪時說，他們與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黃勝林課題組聯(lián)合開展科研項目，揭示了結(jié)直腸癌細(xì)胞利用巨噬細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的具體機(jī)制，相關(guān)研究成果日前已在國際著名期刊AdvancedScience上發(fā)表。

黃朝暉介紹，目前，結(jié)直腸癌仍然是嚴(yán)重危害全球公共健康的難題，其發(fā)病率和死亡率均位居癌癥前三。近年來，雖有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)，但相關(guān)具體機(jī)制尚未徹底闡明。

從臨床來看，腫瘤細(xì)胞往往通過營造獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境來逃避免疫。在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞是最豐富的免疫細(xì)胞之一，而且能隨腫瘤微環(huán)境的變化而改變。其中，M2表型的巨噬細(xì)胞能抑制局部免疫，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和進(jìn)展。

在過去10年中，免疫治療中的明星PD-1/PD-L1抑制劑因其在治療血液腫瘤及部分惡性實(shí)體瘤(如黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌)方面的良好療效而備受關(guān)注。

抗PD-1/PD-L1療法也被批準(zhǔn)用于治療具有DNA錯配修復(fù)缺陷(dMMR)/MSI-H分子特征的結(jié)直腸癌患者。然而，臨床上僅有約15%的結(jié)直腸癌患者為dMMR/MSI-H型，大多數(shù)結(jié)直腸癌患者不能從抗PD-1/PD-L1治療中獲益。

因此，研究結(jié)直腸癌與免疫系統(tǒng)的相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，有可能為結(jié)直腸癌的免疫治療提供一種有效的策略。

記者了解到，黃朝暉教授課題組針對腸癌細(xì)胞利用巨噬細(xì)胞免疫逃逸的不明機(jī)制，從腸癌的臨床病理特點(diǎn)出發(fā)，從腫瘤微環(huán)境的角度入手，通過絲絲入扣的實(shí)驗，層層深入地系統(tǒng)揭示了腸癌細(xì)胞的免疫逃逸新機(jī)制。

該團(tuán)隊研究人員首先分析了腸癌臨床樣本，發(fā)現(xiàn)越靠近癌癥組織中心，M2樣巨噬細(xì)胞的密度越高，并進(jìn)一步設(shè)計實(shí)驗證明了巨噬細(xì)胞在浸潤腸癌組織的過程中發(fā)生了表型轉(zhuǎn)變，M2樣巨噬細(xì)胞比例逐步升高，PD-L1表達(dá)水平上調(diào)。

用黃朝暉的話來說，“我們觀察到PD-L1在結(jié)直腸癌腫瘤上皮細(xì)胞中表達(dá)非常低，但在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中表達(dá)卻很豐富。通過單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)等探索了巨噬細(xì)胞的分化軌跡，最后結(jié)合臨床樣本驗證，首次提出了結(jié)直腸癌組織中存在特定的PD-L1+CD206+巨噬細(xì)胞亞群。”

黃朝暉還介紹，PD-L1+CD206+巨噬細(xì)胞亞群，是在巨噬細(xì)胞浸潤過程中由腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的，與不良預(yù)后相關(guān)。機(jī)制研究表明，結(jié)直腸癌細(xì)胞可分泌小細(xì)胞外小囊泡(sEV)進(jìn)入巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其發(fā)生M2樣極化和表達(dá)PD-L1，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-L1+CD206+巨噬細(xì)胞豐度增加和T細(xì)胞活性降低。

而sEV來源的miR-21-5p和miR-200a是介導(dǎo)結(jié)直腸癌對巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵信號分子。結(jié)直腸癌來源的sEVmiR-21-5p和miR-200a通過調(diào)節(jié)PTEN/AKT和SCOS1/STAT1通路，協(xié)同誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2樣極化和PD-L1表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的CD8+T淋巴細(xì)胞抑制，從而促進(jìn)免疫逃逸和結(jié)直腸癌進(jìn)展。

相關(guān)專家認(rèn)為，這項研究揭示了結(jié)直腸癌細(xì)胞腫瘤微環(huán)境，通過分泌多種sEV微小RNA調(diào)控巨噬細(xì)胞幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸;阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的PD-L1信號，為結(jié)直腸癌免疫治療提供了新的策略，也可能是提高結(jié)直腸癌中抗PD-1/PD-L1治療療效的新方法。(科技日報記者 過國忠 通訊員 趙雪倩 張青)