(資料圖片僅供參考)

?-細(xì)胞質(zhì)量不足是所有主要類型糖尿病的根本原因。當(dāng)體內(nèi)的血糖水平上升時(shí)，如對(duì)高脂肪飲食的反應(yīng)，β細(xì)胞通過(guò)創(chuàng)造和釋放更多的胰島素來(lái)應(yīng)對(duì)，以控制血糖水平。然而，高血糖或持續(xù)的高血糖可能會(huì)阻礙β細(xì)胞產(chǎn)生和分泌胰島素的能力。這導(dǎo)致了葡萄糖水平上升和β細(xì)胞活性下降的惡性循環(huán)，最終以β細(xì)胞的死亡告終，這種現(xiàn)象被稱為葡萄糖中毒。因此，β細(xì)胞的保護(hù)和再生是糖尿病的治療目標(biāo)。

西奈山的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種涉及碳水化合物反應(yīng)元素結(jié)合蛋白（ChREBP）的分子機(jī)制，它似乎參與了β細(xì)胞的保存和再生。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種蛋白的超活性異構(gòu)體，即ChREBPβ，是身體在應(yīng)對(duì)高脂肪飲食或大量葡萄糖暴露引起的胰島素需求增加時(shí)創(chuàng)造更多β細(xì)胞所必需的。ChREBPβ的過(guò)度生產(chǎn)導(dǎo)致了β細(xì)胞中的葡萄糖毒性和最終的β細(xì)胞死亡，這可能是長(zhǎng)期的、增加的葡萄糖代謝的結(jié)果。

研究小組發(fā)現(xiàn)，通過(guò)增加該蛋白的另一種形式ChREBP?的表達(dá)，或通過(guò)激活小鼠和人類β細(xì)胞中的核因子-紅細(xì)胞因子2（Nrf2）--一種保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷的蛋白，有可能抵消ChREBPβ的影響和他們觀察到的β細(xì)胞死亡，從而保存β細(xì)胞的質(zhì)量。

"傳統(tǒng)上，ChREBP被認(rèn)為是葡萄糖毒性的媒介，但我們注意到一種形式，即ChREBPa，似乎可以保護(hù)β細(xì)胞，"伊坎西奈山醫(yī)學(xué)教授（內(nèi)分泌學(xué)、糖尿病和骨病）Donald Scott博士說(shuō)，他也是DOMI和Mindich兒童健康與發(fā)展研究所的成員。"通過(guò)使用我們開(kāi)發(fā)的工具，使我們能夠獨(dú)立地檢驗(yàn)這些異構(gòu)體，我們發(fā)現(xiàn)ChREBPβ在β細(xì)胞的逐漸破壞中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，我們認(rèn)為它是高血糖和葡萄糖毒性的一個(gè)標(biāo)志"。

"此外，我們發(fā)現(xiàn)，如果去除ChREBPβ或用藥理學(xué)方法抵消它，你可以減輕葡萄糖毒性的影響并保護(hù)這些細(xì)胞。這一令人興奮的發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)針對(duì)這一分子機(jī)制的治療藥物創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，有效地阻斷ChREBPβ的產(chǎn)生，從而保護(hù)β細(xì)胞質(zhì)量。這不僅可以解決多年來(lái)推動(dòng)糖尿病研究的挑戰(zhàn)，而且可以防止2型糖尿病患者因β細(xì)胞質(zhì)量的喪失而變成胰島素依賴，這將對(duì)療效和生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響"。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究小組還有興趣探索ChREBPβ過(guò)度生產(chǎn)對(duì)1型糖尿病患者的影響，1型糖尿病與2型糖尿病的不同之處在于，胰腺不產(chǎn)生任何胰島素。該團(tuán)隊(duì)還對(duì)篩選出更多有可能阻斷ChREBPβ產(chǎn)生的分子機(jī)制感興趣，從而防止葡萄糖毒性和β細(xì)胞的后續(xù)死亡。此外，還計(jì)劃調(diào)查本研究中觀察到的惡性循環(huán)是否發(fā)生在ChREBPβ表達(dá)的其他組織中，如腎臟、肝臟和脂肪，或身體脂肪，從而可能導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥。

"這項(xiàng)研究是通過(guò)匯集DOMI在RNA測(cè)序、三維成像和生物信息學(xué)等領(lǐng)域的全部專業(yè)知識(shí)而實(shí)現(xiàn)的。我們的發(fā)現(xiàn)為保護(hù)現(xiàn)有的β細(xì)胞質(zhì)量和開(kāi)發(fā)新的治療方法提供了基礎(chǔ)，這些方法有可能成功地防止成千上萬(wàn)的2型糖尿病患者發(fā)展為胰島素依賴，"該研究的主要作者、伊坎西奈山醫(yī)學(xué)助理教授Liora S. Katz博士說(shuō)。