北京時間10月7日消息，2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉：美國科學家William G。 Kaelin， Jr。，英國科學家 Sir Peter J。 Ratcliffe，美國科學家Gregg。 L。 Semenza獲獎，獲獎理由：發現了細胞如何感知以及對氧氣供應的適應性。

獲獎原因：

動物需要氧氣才能把食物轉化為有用的能量。幾個世紀以來，人們已經對氧的重要性有所了解，但細胞如何適應氧水平的變化一直是未知的。威廉·凱林、彼得·拉特克里夫爵士和格雷格·塞門扎發現了細胞如何感知和適應氧供應的變化。他們發現了細胞在應對不同水平的氧氣時，調節基因活動的分子機制。

這一重大發現揭示了生命中最重要的適應性機制之一，為我們理解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也有望為對抗貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平道路。

至關重要的氧氣

氧氣(化學式為O2)約占地球大氣的五分之一，對動物而言具有不可或缺的作用。幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣將食物轉化為有用能量。1931年諾貝爾生理學獎或醫學獎獲得者奧托·瓦爾堡揭露了該過程是一種酶促反應。

生物在進化過程中逐漸演化出了一種機制，確保組織和細胞能夠獲得充足的氧氣供應。兩側頸部大血管附近的頸動脈體中含有一些特殊細胞，能夠感知血液中的氧氣水平。1938年諾貝爾生理學獎或醫學獎得主科奈爾·海門斯發現了頸動脈體感知到的血氧水平如何與大腦直接交流、進而控制呼吸速率。

缺氧誘導因子(HIF)初露頭角

除了在頸動脈體控制下對低氧水平(即缺氧)做出迅速適應之外，生物體內還存在其它基本的生理適應機制。在缺氧條件下的關鍵生理反應之一，便是一種名叫紅細胞生成素(EPO)的激素水平會有所上升、進而生成更多紅細胞?？茖W家早在20世紀初就已經了解了激素控制紅細胞的重要性，但該過程究竟如何受氧氣水平所控制，卻一直是個未解之謎。

格雷格·薩曼薩研究了紅細胞生成素基因、以及不同的氧氣水平對該基因的調節過程。利用基因經過修改的小鼠開展的研究顯示，位于紅細胞生成素基因旁邊的特定DNA碎片能夠調節生物體在缺氧條件下的反應。彼得·拉特克里菲爵士也研究了紅細胞生成素基因依賴于氧氣所做的調節。兩支研究團隊均發現，幾乎所有組織中都存在氧氣感應機制，不僅僅是通常生成紅細胞生成素的腎臟細胞中才有。研究發現，該機制在許多細胞類型中廣泛存在、且均能發揮作用。

薩曼薩希望能弄清負責調節該反應的細胞成分。他在人工培育出的肝臟細胞中發現了一種蛋白質復合體，能夠依賴于氧氣、與上述DNA碎片相結合。他將該復合體稱作“缺氧誘導因子”(HIF)。在此基礎上，他開展了大量研究工作，致力于HIF復合體的提純。1995年，薩曼薩發表了一些關鍵發現，包括為HIF編碼的基因。他發現，HIF中含有兩種不同的、能夠與DNA結合的蛋白質，即所謂的轉錄因子，現名為HIF-1α和ARNT。如今，研究人員終于能開始著手揭開這個謎團了。他們將借此進一步弄清該機制中還涉及哪些細胞成分、以及該機制的運作方式。

VHL：意想不到的合作伙伴

當氧含量很高時，細胞的HIF-1α含量急劇下降。然而，當氧含量很低時，HIF-1α的數量增加，使其可以結合基因位點，從而調節促紅細胞生成素(EPO)基因以及其他基因與HIF結合 DNA片段。一些研究表明，HIF-1α通常會迅速降解，但缺氧會對其起到保護作用。在正常氧含量下，稱為蛋白酶體的細胞器會降低HIF-1α的含量。在這種情況下，一個名為泛素(ubiquitin)的多肽會添加到HIF-1α蛋白質中。泛素是蛋白酶體降解蛋白的標記，它是如何在依賴氧的條件下結合HIF-1α的，仍然是該領域的核心問題之一。

答案來自一個意想不到的方向。大約在Semenza和Ratcliffe研究EPO基因調控的同時，癌癥研究者William Kaelin Jr。正在研究一種遺傳綜合征——希佩爾-林道綜合征(Von Hippel–Lindau disease，VHL綜合征)。這種疾病會導致遺傳性VHL基因突變的家庭中某些癌癥的風險顯著增加。

Kaelin證明，VHL基因編碼了一種可以預防癌癥的蛋白質，并發現缺乏VHL功能基因的癌細胞表達了異常高水平的低氧調節基因。但是，當VHL基因被重新引入癌細胞時，氧含量又恢復了正常水平。這是一條重要的線索，表明VHL在某種程度上參與了對缺氧反應的控制。

幾個團隊的更多研究表明，VHL是以泛素標記蛋白質的復合體的一部分，標記它們在蛋白酶體中的降解。Ratcliffe和他的研究小組取得了一個重要發現，證實VHL可以與HIF-1α相互作用，并且是后者在正常氧氣水平下降解所必需的。該發現為HIF-1α與VHL之間存在聯系下了定論。

氧平衡的變化

拼圖逐漸完整，但研究人員仍然對氧含量如何調節VHL和HIF-1α之間的相互作用缺乏了解。研究重點在于HIF-1α蛋白質的一個特定部分，而該部分對于依賴VHL的蛋白質降解模式至關重要。Kaelin和Ratcliffe懷疑，感知氧含量的關鍵就在于HIF-1α蛋白質的這個結構域。2001年，兩篇同時發表的文章指出，在正常氧含量下，羥基被添加在HIF-1α兩個特定位置(圖1)。這種蛋白質修飾過程被稱為脯氨酰羥化，可以使VHL識別并結合HIF-1α，從而解釋了正常氧含量水平如何在氧感知酶，即所謂的缺氧誘導因子脯胺酸羥化酶(HIF prolyl-hydroxylase)的幫助下，快速調節HIF的降解。Ratcliffe等人的進一步研究確定了起作用的脯胺酸羥化酶，也表明HIF-1α的基因激活功能是由依賴氧含量的羥基化調節的。

當氧含量較低，即缺氧條件下，HIF-1α在細胞核內受到保護并逐漸積累。在細胞核內，HIF-1α與ARNT(芳香烴受體核轉位子)一起結合到缺氧調節基因序列(HRE)上(1)。在正常氧含量下，HIF-1α被蛋白酶體迅速降解(2)。氧通過羥基結合到HIF-1α的過程來調節HIF-1α的降解(3)。VHL蛋白可以識別并形成一個包含HIF-1α的復合體，導致其以一種依賴氧的方式降解(4)。

氧氣塑造下的生理與病理學

由于今年的諾獎獲獎人的工作，我們對于不同氧氣水平將如何調節一些基礎性生理機制有了更加深刻的認識。氧氣感知機制讓細胞可以調整自己的新陳代謝水平以適應低氧氣環境：比如當我們的肌肉組織在劇烈運動過程中的時候。其他由氧氣感知機制操控的適應過程還包括血管生成，以及血紅細胞的產生等等。我們身體的免疫系統以及其他許多生理功能也都受到氧氣感知機制的調節。甚至研究還顯示，這一機制在胚胎發育過程中起到關鍵作用，因為它控制著正常的血管生成以及胎盤發育。

氧感應機制在生理學上具有重要意義，包括對我們的新陳代謝、免疫反應和運動適應能力都有重要影響。許多病理過程也會受到影響。目前科學家正在努力開發新藥，以抑制或激活治療貧血、癌癥和其他疾病的氧調節機制。 左：生理學，新陳代謝，運動，胚胎發育，免疫反應，高原適應，呼吸 右：病理生理學，貧血，癌癥，中風，感染，傷口愈合，心肌梗死

氧氣感知與很多疾病的發生緊密相關(上圖)。比如，由于紅細胞生成素表達水平下降，慢性腎衰竭患者常?；加袊乐氐呢氀?。紅細胞生成素是由腎臟細胞產生的，并且正如上文中所提到的那樣，對于血液內紅細胞的產生起到關鍵作用。除此之外，這一氧氣調節機制在癌癥發生方面也具有重要作用。在腫瘤內部，這一氧氣調節機制被用于刺激血管生成并重塑新陳代謝，以便癌細胞實現大量增生。目前，在大量的醫學實驗室和制藥公司內，研究人員正將注意力集中在開發相關藥物，用于在疾病的不同階段去激發，或者抑制這一氧氣感知機制。

獲獎人簡介：

威廉·凱倫(William G。 Kaelin)，1957年出生于美國紐約，之后于杜克大學獲得碩士學位。他在約翰·霍普金斯大學以及波士頓的丹娜法伯癌癥研究院接受了內科與腫瘤學方面的專業訓練。他在丹娜法伯癌癥研究院建立了自己的獨立實驗室并于2002年作為全職教授加盟哈佛醫學院，并從1998年開始擔任霍華德·休斯醫學研究所研究員。

彼得·拉特克里菲爵士(Sir Peter J。 Ratcliffe)，1954年出生于英國蘭開夏郡，此后他進入英國劍橋大學岡維爾與凱斯學院攻讀醫學，并在牛津大學接受腎臟學方面的專業訓練。他在牛津大學擁有自己的獨立研究團隊，并在1996年成為全職教授。他目前擔任倫敦弗朗西斯·克里克研究所臨床研究部主管，牛津大學目標發現研究所主管，同時也是路德維格癌癥研究所成員。

格雷格·薩曼薩(Gregg L。 Semenza)，1956年生于紐約，在哈佛大學獲得生物學學士學位，隨后在賓夕法尼亞大學醫學院獲得了碩士與博士學位，并受訓成為一名兒科專家。他在約翰·霍普金斯大學接受博士后訓練，并在那里建立起一個獨立研究組。1999年，他成為約翰·霍普金斯大學全職教授，并從2003年開始擔任該校細胞工程研究所血管研究項目主管。