已經(jīng)有大量科學家對“垃圾DNA”進行了研究，而這些研究結(jié)果不斷地表明，“垃圾DNA”絕不是我們體內(nèi)“無用”的角色，相反，其可能在多方面發(fā)揮著重要作用。

提到垃圾，我們的第一反應(yīng)通常是無用的東西。而在我們的體內(nèi)，有一些DNA，也被稱為“垃圾”。那么，這些被稱為“垃圾DNA”的，真的是我們體內(nèi)無用的東西嗎?

近期，一項發(fā)表于《細胞·干細胞》的研究發(fā)現(xiàn)，之前被我們忽視的部分DNA，即所謂“垃圾DNA”，導致了人類與黑猩猩之間的差異。

“有一點可以肯定，‘垃圾DNA’絕不是垃圾。”武漢科技大學生物醫(yī)學研究院教授顧潮江說。

對人類基因的研究存在階段性，長期以來，有關(guān)“垃圾DNA”的研究成果層出不窮，相互之間既有佐證也有背離，而這一過程，也正是我們解開基因奧秘的必由之路。

“垃圾DNA”認知與“技”俱進

“垃圾DNA”一名從英文“Junk DNA”直譯而來，最初由日本遺傳學家大野乾提出，用來描述基因組中不能編碼蛋白質(zhì)的DNA序列。

顧潮江介紹，根據(jù)早期定義，人類基因中負責編碼蛋白的基因數(shù)目僅4萬個，只占基因組的2%，其他98%均被列為“垃圾DNA”。

伴隨科研進步，“垃圾DNA”的定義也在變化。現(xiàn)在其泛指基因組序列中沒有編碼功能，既不生成RNA也不產(chǎn)生蛋白質(zhì)的片段。它們在人類基因組中以重復序列形式廣泛存在，結(jié)構(gòu)上分為散在重復序列、串聯(lián)重復序列和片段重復序列，根據(jù)重復次數(shù)又可以分為中度重復序列和高度重復序列。

不僅“垃圾DNA”的定義在變，我們體內(nèi)究竟有多少“垃圾DNA”，科學家們也莫衷一是。

2003年，ENCODE (The Encyclopedia of DNA Elements)計劃啟動，全球400多名科學家參與其中。該計劃的目標是在描繪人類基因組圖譜基礎(chǔ)上，研究各基因的功能信息，建立生物功能性基因目錄。研究結(jié)果顯示，人類基因組中80%的區(qū)域具有一定生化功能。

但美國休斯頓大學生物和生化教授丹·格拉烏爾在《基因組生物學與進化》雜志發(fā)表論文稱，利用全新模型對人類基因組中功能性基因進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)功能性基因占比最多只有25%，其他基因都是所謂的“垃圾DNA”。

顧潮江認為，這個研究“推翻”了ENCODE的結(jié)論，將引導科研人員重新聚焦人類基因組研究。

關(guān)于“垃圾DNA”的認知與“技”俱進，那么其到底從何而來?

已有研究表明，部分“垃圾DNA”起源于病毒，并能調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)。轉(zhuǎn)座元件便屬于此類，具體來說，它們是可在基因組中移動的DNA片段，看上去是病毒或細菌等病原體遺留的產(chǎn)物，經(jīng)過數(shù)百萬年進化，融入人類基因組。

而2017年發(fā)表在《科學》的一篇文獻認為，“垃圾DNA”來源于染色體的不對稱分配。該研究顯示，兩條姐妹染色體的著絲粒在雌性減數(shù)分裂過程中相互競爭以獲得遺傳，而著絲粒重復序列是人類基因組中最豐富的非編碼DNA，且具有更多重復拷貝和更多動粒蛋白的“強”著絲粒會被優(yōu)先遺傳給后代。

功能已現(xiàn)冰山一角

已經(jīng)有大量科學家對“垃圾DNA”進行了研究，而這些研究結(jié)果不斷地表明，“垃圾DNA”絕不是我們體內(nèi)“無用”的角色，相反，其可能在多方面發(fā)揮著重要作用。

顧潮江介紹，一些“垃圾DNA”可被視為基因的分子開關(guān)。“垃圾DNA”中有大量重復DNA序列，能形成特殊的DNA高級結(jié)構(gòu)，并以此調(diào)節(jié)附近基因的活性。

有美國科學家分析了11個人類組織中330個源于Alu(高度重復序列)基因組的外顯子，鑒別出許多令人感興趣的外顯子。Alu是靈長類特異性的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，通過它制造外顯子可能有助于形成靈長類的獨特屬性。

“垃圾DNA”可通過合成調(diào)節(jié)性RNA發(fā)揮功能。它們能被轉(zhuǎn)錄為小分子RNA，控制蛋白質(zhì)表達，還能激活或抑制基因的表達，協(xié)助非常復雜的細胞分裂、分化等。顧潮江介紹，若將這種方法應(yīng)用于醫(yī)學，可使癌癥基因沉默，意義重大。

還有研究表明，“垃圾DNA”有可能改變基因組裝方式。此前，來自美國北卡羅來納大學的研究人員發(fā)現(xiàn)：一些“垃圾DNA”中的小片段遺傳序列告訴基因如何剪接，或可提高、抑制剪接過程，從而改變基因組裝方式。

“垃圾DNA”對人類的影響不僅于此。

德國和英國的科學家合作發(fā)現(xiàn)，在化療之后，骨髓中造血干細胞會利用“垃圾DNA”轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生RNA分子增強活化，產(chǎn)生新鮮細胞，促進血液再生。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，隨著個人基因組測序人數(shù)迅速增加，近來在解讀他們基因組中的突變，尤其是非編碼區(qū)突變時，在“垃圾DNA”區(qū)域中找到了近百個乳腺癌與前列腺癌的潛在“導火索”，這預(yù)示“垃圾DNA”可能是潛在癌癥病源。還有研究已在霍奇金淋巴瘤內(nèi)證明了“垃圾DNA”在何種情況下能夠保持活性，從而加快腫瘤生長速度。

而與上述觀點不同，有英國巴斯大學和劍橋大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，位于基因間的“垃圾DNA”可以轉(zhuǎn)錄形成非編碼RNA，而這一過程可以阻斷細胞癌化。

此外，美國科研人員開發(fā)了一種新的生物信息學方法，用于從測序數(shù)據(jù)中識別和確定從頭串聯(lián)重復序列突變(簡稱新生TR突變)，并對患有ASD(孤獨癥譜系障礙)的先證者和未患病手足中的新生TR突變進行全基因組特征分析。發(fā)現(xiàn)在ASD先證者中全基因組范圍內(nèi)均存在大量新生TR突變，在胎兒大腦調(diào)節(jié)區(qū)域更為富集，且預(yù)計在進化上更具危害性。

“垃圾DNA”還可能影響神經(jīng)系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，被認為是“垃圾DNA”的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子LINE-1在精神分裂癥患者的大腦中水平很高，且可以修飾與精神分裂癥相關(guān)的基因的表達情況。因此，研究人員推測其可能是引發(fā)精神分裂癥的主要原因。同時，將這部分“垃圾DNA”置于引發(fā)精神分裂癥的遺傳因子下研究，研究人員發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中，LINE-1可以插入到與突觸功能相關(guān)的基因中，使其正常功能被破壞，故而可以認為，該“垃圾DNA”或是引發(fā)精神分裂癥的罪魁禍首。

顧潮江介紹，國外研究團隊在發(fā)育分子機制研究中，發(fā)現(xiàn)在發(fā)育期間，來自“垃圾DNA”轉(zhuǎn)錄的微RNA在這種細胞與胚層分配過程中發(fā)揮著重要作用。悉尼雪梨百年研究所的研究人員通過新一代基因測序技術(shù)和復雜的計算機分析技術(shù)，揭示特定的白細胞如何使用非編碼的DNA來調(diào)節(jié)一系列控制形狀和功能的基因的活性。

“垃圾DNA”甚至可能影響我們的外貌。有美國研究人員發(fā)現(xiàn)，“垃圾DNA”中有一些序列片段，可以像開關(guān)或放大器一樣影響臉部基因。眼睛或大或小、鼻子是否挺拔、頭顱形狀等，可能都與這些被稱為增強子的序列片段密不可分。

撥云見霧更多謎團待解

面對“垃圾DNA”還有哪些疑問亟待解答?

顧潮江說，隨著后基因組時代到來，測序技術(shù)的進步讓對“垃圾DNA”的解讀從中獲益。第二、三代測序技術(shù)極大地提高了測序通量，可以一次性完成從數(shù)十萬到數(shù)百萬的DNA分子測序，使得對一個物種的基因組和轉(zhuǎn)錄組深度測序變得方便易行，為“垃圾DNA”解讀提供了技術(shù)支撐。

伴隨越來越多有功能的“垃圾DNA”被認識和鑒定，實際意義上的“垃圾DNA”將會越來越少。

顧潮江認為，今后我們或應(yīng)繼續(xù)深度分析“垃圾DNA”在以下10個方向中的功能，即DNA復制的調(diào)控，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，為遺傳物質(zhì)的程序性重排標記位點，影響染色體的正常折疊和維持，控制染色體與核膜的相互作用，控制RNA加工、編輯和剪接，調(diào)制翻譯，調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育期，DNA修復和幫助對抗疾病。

一篇發(fā)表在《基因組生物學與進化》上的論文稱，“垃圾DNA”的時代已經(jīng)結(jié)束。與此同時，隨著生命科學不斷發(fā)展，人們也逐漸意識到“垃圾DNA”不是垃圾。

“隨著技術(shù)更新和研究深入，‘垃圾DNA’中會產(chǎn)生越來越多的功能序列。”顧潮江堅定表示。(◎本報記者 吳純新 通訊員 程 毓)