近日，“抗癌神藥”AOH1996引發(fā)熱議。據(jù)了解，8月1日《細(xì)胞·化學(xué)生物學(xué)》在線發(fā)表了美國癌癥治療和研究機構(gòu)希望城市的科研成果。該文章表示，科學(xué)家們開發(fā)出了一種口服小分子靶向化療藥物AOH1996。在臨床前研究中，該研究藥物能殺死所有實體瘤。

【資料圖】

目前臨床上還沒有能殺死所有腫瘤的泛實體瘤抗癌藥物，因此這項研究成果引起了人們極大的關(guān)注。天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師王海濤表示，該研究藥物能抑制多種實體瘤的數(shù)據(jù)僅限于細(xì)胞實驗階段，尚未進入臨床試驗。一般90%的研究藥物會在臨床試驗的路上敗下陣來。因此現(xiàn)在說AOH1996是“抗癌神藥”還為時尚早。

能干擾癌細(xì)胞自我修復(fù)

AOH1996是一款處于研究階段的用來遏制腫瘤細(xì)胞增殖的口服小分子增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）抑制劑。

為何PCNA可以成為抗癌靶點？

“癌細(xì)胞的快速增殖會使細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生復(fù)制和轉(zhuǎn)錄之間的沖突（TRC），即負(fù)責(zé)基因表達和基因組復(fù)制的兩個關(guān)鍵細(xì)胞機器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這是造成內(nèi)源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定的主要原因。”王海濤介紹，癌細(xì)胞的這項特征也被應(yīng)用于許多抗癌策略中，類似DNA損傷修復(fù)抑制劑，就是通過抑制修復(fù)癌細(xì)胞損傷的DNA，從而達到消滅癌細(xì)胞的目的。PCNA是一種存在于所有真核細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，在DNA合成和修復(fù)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，因此也被視為一個潛在的抗癌靶點。

研究人員在多種癌細(xì)胞系和幾種正常對照細(xì)胞中測試了AOH1996，他們發(fā)現(xiàn)AOH1996可以干擾細(xì)胞修復(fù)TRC，以轉(zhuǎn)錄依賴性方式誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，同時不中斷健康干細(xì)胞的生殖周期，因此該藥物能夠選擇性地殺死癌細(xì)胞。

“這種抗癌原理使得AOH1996作用的腫瘤范圍比較廣，同時它又具備一定的靶點，可以更精準(zhǔn)地打擊腫瘤，而不是像傳統(tǒng)化療那樣‘殺敵一千自損八百’。”王海濤表示。

真正的考驗還在臨床試驗

“雖然大家對AOH1996充滿期待，但是AOH1996距離臨床應(yīng)用還很遠(yuǎn)。”王海濤指出，AOH1996目前尚處于臨床前研究，從進入臨床后到獲批上市一般還需要8—10年的時間。

臨床前的研究主要通過模型和動物實驗，進行藥代動力學(xué)以及藥物安全性和藥物毒理學(xué)的研究。然而無論是多么嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)理論和藥物治療模型都有可能在現(xiàn)實中無法實現(xiàn)。“人體的生態(tài)環(huán)境非常復(fù)雜，對細(xì)胞和動物模型有效，并不代表對人有效。”王海濤說，因此通過了臨床前研究，只能說是見到了曙光，真正的考驗還在臨床試驗中。

Ⅰ期臨床主要觀察人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)；Ⅱ期臨床是通過小范圍的患病人群，初步研究藥物的安全性和有效性；Ⅱ期臨床一旦有效，Ⅲ期臨床試驗就會擴大試驗樣本，更廣泛地考察新藥對人體的有效性、安全性以及使用過程中合并用藥等問題。

這個過程不僅時間長，而且“翻車”風(fēng)險非常高。

“而且泛實體瘤抗癌藥物研發(fā)最大的難度還在于，雖然理論上講泛實體瘤抗癌藥物可以殺滅所有腫瘤，但是在不同癌種中其效能差異非常大。”王海濤說。

雖然研發(fā)難度不小，但科學(xué)家們依舊對泛實體瘤抗癌藥物的研發(fā)充滿熱情。比如，2017年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗（K藥）用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的多種實體瘤患者，有效率接近40%左右；2019年，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)恩曲替尼上市，治療NTRK基因融合的多種腫瘤；2020年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)K藥“不限癌種”的高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）的新適應(yīng)證。

王海濤表示，雖然目前還不能稱AOH1996為“抗癌神藥”，但其針對的PCNA靶點卻是個創(chuàng)新。因為在此前，該蛋白被認(rèn)為是不可成藥的。目前，該研究藥物已進入Ⅰ期臨床試驗，并且科學(xué)家們已經(jīng)驗證了該藥物獨特的作用機制，通過該機制抑制轉(zhuǎn)錄復(fù)制沖突的方案可能為選擇性殺死癌細(xì)胞開辟新的途徑。