來(lái)源 | 丁香學(xué)術(shù)

科研界有幾大「神藥」——阿司匹林、二甲雙胍、姜黃素。其中，二甲雙胍以其多種神奇功效，成為當(dāng)之無(wú)愧的「頂流」之一。它既能降血糖、治肥胖，也能抗衰老、防癌癥、保護(hù)心血管，每隔一段時(shí)間就會(huì)有新作用被研究人員發(fā)現(xiàn)。 自 1957 年，二甲雙胍在英國(guó)最早被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療，如今已被用于治療糖尿病 60 余年，是治療糖尿病的一線藥物。然而，「是藥三分毒」，即便是被稱為「神藥」的二甲雙胍，也存在部分副作用，如胃腸道不良反應(yīng)，影響維生素 B12 吸收等。

如今，糖尿病越來(lái)越多地發(fā)生在育齡人群當(dāng)中，對(duì)于計(jì)劃懷孕或者已懷孕的女性糖尿病患者，臨床上不推薦使用二甲雙胍，但可以通過(guò)胰島素來(lái)維持正常水平，從而降低胎兒致畸的風(fēng)險(xiǎn)。但關(guān)于糖尿病藥物是否會(huì)影響男性的生殖健康及后代的出生缺陷，目前尚無(wú)相關(guān)研究證據(jù)。

2022 年 3 月 28 日，來(lái)自南丹麥大學(xué)和斯坦福大學(xué)的研究人員在 Annals of Internal Medicine《內(nèi)科學(xué)年鑒》（IF=25.391）上發(fā)表了一篇研究論文。通過(guò)一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，在精子發(fā)育期間服用二甲雙胍的男性所生的嬰兒患出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是男孩的生殖器缺陷。

研究中統(tǒng)計(jì)分析了來(lái)自全國(guó)出生登記、糖尿病患者和藥物處方的數(shù)據(jù)，以評(píng)估在受孕前使用胰島素、二甲雙胍、磺酰脲類藥物或其他糖尿病藥物的男性所生后代的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)是否存在差異。完全成熟的精子的發(fā)育，包括從精原細(xì)胞到精子細(xì)胞，以及在附睪中的進(jìn)一步成熟，大約需要 3 個(gè)月。因此，若父親在懷孕前3個(gè)月內(nèi)服用糖尿病藥物，其產(chǎn)生的后代則被認(rèn)為是接觸了糖尿病藥物。研究人員比較了使用不同糖尿病藥物的嬰兒的出生缺陷，嬰兒未接觸該藥物的兄弟姐妹的出生缺陷，以及使用藥物相對(duì)于精子發(fā)育的不同時(shí)間對(duì)后代出生缺陷的影響。

通過(guò)統(tǒng)計(jì)丹麥 1997-2016 年 1116779 個(gè)出生嬰兒的發(fā)育情況后，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組（未暴露于糖尿病藥物的嬰兒）中3.3%（n=36585）的嬰兒有1個(gè)或更多的重大出生缺陷，51.4% 為男性。共有7029名后代接觸了糖尿病藥物，包括胰島素（n=5298）、二甲雙胍（n=1451）和磺酰脲類藥物（n=647）。少數(shù)后代暴露于其他糖尿病藥物（n=276），因此不進(jìn)一步考慮這些藥物對(duì)出生缺陷的影響。

與對(duì)照組相比，父親使用胰島素后所生的嬰兒患出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，但父親服用二甲雙胍后所生的嬰兒患出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加（5.2%）。接觸二甲雙胍的后代更容易出現(xiàn)生殖器官出生缺陷，均為男孩。生殖器和泌尿道重大出生缺陷的發(fā)生率是對(duì)照組的 3.39 倍。同時(shí)，男孩的比例較低（49.4%）。接觸磺酰脲類藥物的后代同樣顯示了出生缺陷增加的相關(guān)性（5.1%），但缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和出生缺陷類別的特異性。

同時(shí)，研究結(jié)果表明，在精子發(fā)育前后服用二甲雙胍不會(huì)增加出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。未暴露于二甲雙胍的兄弟姐妹的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有增加。其實(shí)，在此之前，已有部分基于動(dòng)物模型的研究結(jié)果支持二甲雙胍與男性生殖健康之間的相關(guān)性。二甲雙胍可以影響干細(xì)胞功能和黏附因子，并與減少大鼠睪丸生殖細(xì)胞凋亡有關(guān)。妊娠小鼠服用二甲雙胍后，胎兒和新生兒睪丸的大小會(huì)降低；而在體外給藥二甲雙胍會(huì)降低睪丸激素的分泌。

來(lái)自喬治梅森大學(xué)的 Germaine M. Buck Louis 博士對(duì)此發(fā)表了一篇社論，表示鑒于二甲雙胍作為 2 型糖尿病的一線治療藥物，迫切需要證實(shí)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的可靠性，并指出這項(xiàng)研究的一個(gè)關(guān)鍵限制是缺乏關(guān)于研究中男性服用處方藥量的數(shù)據(jù)。

這是第一項(xiàng)表明父親使用二甲雙胍可能與孩子出生缺陷有關(guān)的研究，將來(lái)可能為育齡期的男性糖尿病患者提供新的用藥建議，但研究人員表示當(dāng)前根據(jù)這一數(shù)據(jù)做出任何改變都為時(shí)過(guò)早。研究人員之一 Michael Eisenberg 表示，如果其他研究證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生可能才會(huì)開(kāi)始與患者討論是否改用另一種治療方法，權(quán)衡使用二甲雙胍相對(duì)于其他藥物的風(fēng)險(xiǎn)和益處。

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